2022-07-13 10:48
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包裝系統密封性研究驗證及生命周期的管理是什么
1、包裝密封系統的設計選擇
產品包裝的設計選擇應基于注射劑的質量需求（如產品的無菌性和頂空氣體的維持），考慮產品內容物、生產工藝、穩定性需求、儲存和分發環境、產品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴格的物理指標，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標準。
2、產品工藝開發及驗證
產品工藝開發階段需關注影響包裝密封性的關鍵因素，如關鍵步驟、工藝條件、生產線及該包裝系統的歷史經驗。
注射劑包裝系統的密封性應當經過驗證，為提供在zui嚴格條件下密封完整性的證據，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產。檢測樣品應包括模擬最差工藝條件下生產的樣品，還要考慮產品的儲運、使用等對包裝系統密封性的影響。包裝開發和后續驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規定的運行參數下，持續生產出質量可靠、包裝符合要求的產品。
3、包裝密封性檢查方法的選擇
包裝密封性檢查應考慮包裝的類型、預期控制要求，根據藥品自身特點、生產工藝和藥品生命周期的不同階段，結合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。
密封性檢查方法優選能檢測出產品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產品最大允許泄漏限度水平或產品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰法建立時需關注微生物的種類、菌液濃度、培養基種類和暴露時間等。
4、包裝密封性檢查方法驗證
密封性檢查方法需進行適當的方法學驗證。重點關注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關系，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰性重復測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。
方法驗證需設立陰性及陽性對照樣品。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照系指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法（如微生物挑戰法、色水法等）驗證時，采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品，對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關系尤為重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產品的典型方式進行組裝。
用于驗證的包裝樣品批次和數量主要基于包裝產品的復雜性、產品的質量需求和生產商之前的經驗積累，根據風險評估結果制定。
5、穩定性考察的密封性要求
注射劑穩定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用包裝系統密封性檢查替代。采用的密封性檢查方法應進行方法學驗證。
6、擬定生產階段的密封性檢查
擬定生產階段的密封性檢查應采用經過驗證的測試方法。
保證包裝系統密封性主要取決于良好的產品設計（包裝的選擇）及產品生產過程的控制，而不僅僅依靠在線性能測試或最終產品的檢驗，因為并非所有的包裝系統密封性缺陷都能夠被輕易檢測到。
基于風險評估，以及產品開發、驗證、生產階段積累的包裝密封性數據，開展商業化生產密封性檢查。熔封的產品（如玻璃或塑料安瓿等）應當作*的密封性檢測，其他包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。對于大容量軟袋包裝等風險較高的產品，建議在工藝驗證中增加一定樣品量的密封性檢查，確認擬定的包裝材料、生產工藝的可行性；在商業化生產中科學制定取樣計劃，增加取樣數量和頻次；具備條件的進行*密封性檢查。
7、藥品上市后的變更研究
當包裝設計、包裝材料和/或生產工藝條件等變更可能影響包裝密封性時，應考慮對產品包裝系統密封性進行再評估和再驗證。
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